奥地利科学院分子医学研究中心(CeMM) Giulio Superti-Furga实验室的科学家们开发了一种新方法，可以发现与癌症和其他疾病领域相关的乳酸转运蛋白的特异性抑制剂。在检测系统中发现的化合物可以为癌症治疗提供一个新的起点。这项研究现已发表在《细胞化学生物学》杂志上。
转运蛋白——包括其最大的一类，溶质载体(SLC)家族——是主要位于细胞膜上的蛋白质，负责细胞中氨基酸、糖和核苷酸等营养物质的供应和清除。它们是细胞代谢的关键参与者，对健康和疾病起着至关重要的作用。尽管它们具有重要的生理作用，虽然它们被认为是有吸引力的治疗靶点，但大多数SLCs尚未得到充分的药理学研究。
这正是奥地利科学院分子医学研究中心科学主任、维也纳医科大学教授Superti-Furga研究小组的许多科学家正在研究的问题。他们现在已经开发出一种方法来靶向与某些癌症和其他疾病相关的乳酸转运蛋白SLC16A1和SLC16A3。
乳酸盐是糖酵解的最终产物，主要被认为是一种代谢废物，但它也被用作能量来源。事实上，研究表明，在许多组织中，高度糖酵解的细胞分泌乳酸，然后被邻近细胞用作能量来源。例如，在骨骼肌、脑、睾丸和肿瘤微环境(TME)中已经观察到这一点。乳酸主要通过SLC16家族的成员在细胞膜上运输。在四种关键的乳酸转运蛋白中，研究特别认为SLC16A1 (MCT1)和SLC16A3 (MCT4)基因起着核心作用。
Superti-Furga解释说:“一个多世纪以来，我们都知道肿瘤细胞倾向于高度糖酵解，并且肿瘤内乳酸的浓度可以达到极高的水平。但直到最近，我们才开始了解到这种情况的后果。例如，高乳酸水平有助于抑制肿瘤内的免疫细胞，或对治疗产生耐药性。乳酸转运蛋白在这一过程中发挥了关键作用，尤其是SLC16A1和SLC16A3，它们被称为乳酸的主要进口商和主要出口商。这两种转运蛋白都被认为是有希望的药物靶点。”
该研究的第一作者、Superti-Furga实验室的博士生Vojtech Dvorak补充说:“开发针对SLCs的新药的主要障碍之一是细胞中存在的几种转运体之间频繁的功能冗余。这使得很难分离出潜在候选药物对单个转运蛋白的影响，从而确定其选择性。
“在我们之前的一个项目中，我们发现SLC16A1和SLC16A3之间的合成致死性存在于几种细胞模型中。这意味着细胞通常有两种转运蛋白，当其中一种被药物抑制，或者其中一种的基因丢失时，另一种转运蛋白可以补偿。然而，例如，如果SLC16A1基因丢失，细胞就会依赖SLC16A3来生存(反之亦然)。我们意识到，通过创造几种依赖于乳酸转运蛋白的细胞系，我们可以用它们来寻找高度选择性的药物。”他补充道。
在这项研究中，科学家们描述了一种名为“同源依赖等基因细胞测定”(paradog -dependent isogenic cell assay，简称PARADISO)的测定系统的发展，以及它用于开发一种针对SLC16A3的高选择性化学探针，称为slCeMM1。
Superti-Furga总结道:“对于许多有希望的药物靶点来说，缺乏特异性的基于细胞的检测是一个问题，不仅仅是针对SLCs。PARADISO分析系统的逻辑原则上应该广泛适用，并有助于发现新的治疗靶点。”
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